Aging Cell 综述︱张宏/陈颖志/田梅合作评述肠道菌群调节小胶质细胞功能参与认知老化的作用机制

撰文︱周   瑞

责编︱王思珍

衰老（aging）是几乎所有生物都要经历、不可避免的生命过程。近年来，随着生活水平的提高和医疗技术的进步，人类寿命得到明显的延长。世界卫生组织预计在2050年60岁以上衰老人口的比例将会超过20%[1]。认知老化（cognitive aging）是衰老人群中的常见现象，被定义为年龄相关的认知功能下降；其在功能上主要表现为工作记忆、情节记忆和决策能力的下降，而语言能力和计数能力并没有显著变化[2]。衰老导致的神经炎症会引起细胞因子的释放，导致脑内神经元的死亡和认知功能下降[3]。认知老化的持续进展会导致认知功能障碍，严重影响衰老人群的生活质量和增加罹患阿尔茨海默病的风险[4]。近年来，肠道菌群在肿瘤免疫、糖尿病和肥胖中的作用日益被揭示。肠-脑轴（gut-brain axis）的发现表明肠道菌群在脑功能调节中扮演着重要角色，其在认知功能调节中的作用逐渐被认识，成为延缓认知老化的一个重要潜在方法[5]。然而，目前肠道菌群调节大脑功能的作用机制尚不明确。

2022年3月13日，浙江大学医学院附属第二医院张宏/田梅课题组与香港理工大学陈颖志课题组合作在生物学TOP期刊Aging Cell发表了题为“Microbiota-microglia connections in age-related cognition decline”的综述论文，综述了衰老人群肠道菌群的主要组成，从神经炎症的角度概述肠道菌群变化与认知能力下降的关系，讨论了肠道菌群调控大脑中小胶质细胞功能的可能途径，为肠道菌群干预衰老进程的相关研究提供研究思路。

一、成年时影响肠道菌群组成的扰动因素及衰老状态下肠道菌群的组成

目前为止，成年人肠道内约有2172种微生物，被分为12门。其中，约有93.5%为变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门[6]。尽管成年人体内肠道菌群相对稳定，然而其组成可以受到精神状态、饮食结构、药物、地理位置和生命阶段等因素的影响。作者重点梳理了精神状态和饮食的作用：焦虑或抑郁状态可导致参与降解丁酸盐或γ-氨基丁酸途径的肠道菌群丰度增加，而抗抑郁治疗可恢复产生丁酸盐的肠道菌群丰度[7, 8]；高脂饮食可引起肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例升高[9]。年老时，人体内肠道菌群的多样性和稳定性下降，拟杆菌门的含量相对丰富，而厚壁菌门的含量相对较少。其组成主要受到居住环境、锻炼、营养和年龄相关变化的影响。百岁老人作为长寿人群，其肠道菌群组成具有其特殊性，以拟杆菌门和变形菌门为主 [10]（表1）。

表1 百岁老人肠道菌群的特殊组成

（表源：Rui Zhou et al., Aging Cell, 2022）

二、认知老化过程中小胶质细胞的变化

小胶质细胞（microglia）作为脑内驻留的免疫细胞，在调节神经生成、突触塑造和调控神经炎症中发挥着重要作用。在成年时，小胶质细胞受到来自于中枢神经系统微环境的调节，保持着相对动态平衡的状态[11]。衰老时，小胶质细胞的形态和功能会发生显著变化。常见的几种变化包括dystrophic microglia和hypertrophic microglia/primed microglia。dystrophic microglia表现为胞体体积增大、树突状分支的长度变短且连续性中断，这些变化支持了衰老状态下小胶质细胞失去对慢性炎症刺激反应能力的假[12]。hypertrophic microglia/primed microglia通常用于描述衰老大脑或阿尔兹海默症大脑中活化的小胶质细胞，形态学变化表现为增大的胞体和细长的树突状分支[13]。功能上，衰老小胶质细胞的吞噬功能出现明显变化，吞噬受体如CD36、TREM2b和CD14的表达升高[14]。然而衰老的小胶质细胞并不能有效地清除脑内Aβ斑块[15]。同时，衰老小胶质细胞受损的Ca²⁺信号传导会诱导促炎因子的释放、加重神经炎症，进而损伤脑内神经[16]（图1）。

图1 来自于动脉粥样硬化和小胶质细胞的炎症因子加重神经炎症

（图源：Rui Zhou et al., Aging Cell, 2022）

三、认知老化中肠道菌群对小胶质细胞的调控途径

肠道菌群在小胶质细胞的发育、成熟和功能发挥中扮演着重要作用[17]。目前为止，肠道菌群主要通过三条途径调节小胶质细胞的功能，进而参与衰老大脑中认知功能的调控。（一）肠道菌群-迷走神经-小胶质细胞：肠道菌群分泌的短链脂肪酸（SCFAs）或胞外囊泡可被肠道内的迷走神经传入接头摄取，调节迷走神经活性，从而影响小胶质细胞的功能，参与脑内认知功能的调控[18]。（二）肠道菌群-血液循环-小胶质细胞：肠道菌群分泌的代谢物，如SCFAs等，可在肠腔内被肠道上皮细胞表面的单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）转运通过肠道屏障进入血液循环并穿过血脑屏障，调控小胶质细胞的功能，从而影响认知功能[19, 20]。（三）肠道菌群-免疫细胞-小胶质细胞：衰老状态下，肠道菌群来源的微生物相关分子模型（microbiota-originated molecular patterns）还可同外周免疫系统中的B细胞或T细胞相互作用，诱导促炎因子的释放，加重神经炎症及增加脑内T细胞的浸润，从而直接或间接调节脑内小胶质细胞的功能[21, 22]（图2）。

图2 肠道菌群和小胶质细胞的相互联系

（图源：Rui Zhou et al., Aging Cell, 2022）

四、总结与展望

综上所述，肠道菌群和小胶质细胞的相互作用在神经炎症和认知功能调节中扮演着重要角色。然而，现有研究仅仅展示了肠道菌群与小胶质细胞纷繁复杂相互作用的冰山一角。目前，需要解答的首要问题是肠道菌群调节小胶质细胞表型和功能的确切机制是什么。新技术如单细胞测序、空间转录组学和原位高通量细菌示踪的出现将为相关研究带来新的方法，同时在体示踪技术如双光子显微镜成像和正电子发射断层显像将为活体展示肠道菌群与小胶质细胞的相互作用提供有力支持。随着相关研究的深入，衰老导致的认知功能下降或认知功能障碍的机制将得到进一步阐明，认知老化的防御方法将有望被找到。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13599

文章第一作者为浙江大学医学院附属第二医院周瑞博士，通讯作者为浙江大学医学院附属第二医院张宏教授、浙江大学医学院附属第二医院田梅教授（现复旦大学人类表型组研究院）和香港理工大学健康技术和资讯学系陈颖志副教授。

张宏教授（左），田梅教授（中），陈颖志副教授（右）。

（照片提供自：张宏/田梅/陈颖志团队）

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制版︱王思珍

本文完